Voor zorgverleners

Definitie

Het Phelan-McDermid-syndroom, ook wel 22q13.3-deletiesyndroom (22q13.3DS) genoemd (in de Nederlandse richtlijn: 22q13-deletiesyndroom, 22q13DS), is een zeldzame, aangeboren genetische aandoening. Het uit zich als een syndromale neuro-ontwikkelingsstoornis. De oorzaak is haplo-insufficiëntie van het SHANK3-gen. Die ontstaat door een deletie van de terminale regio van chromosoom 22 (band q13.3), ook bij een ringchromosoom 22 of een ongebalanceerde translocatie, of door een pathogene variant in het SHANK3-gen zelf. Het SHANK3-gen is het kritieke gen voor de primaire manifestaties van dit syndroom.

Incidentie

• Geboorteprevalentie: minstens 1 op 30.000 geboorten; waarschijnlijk ondergediagnosticeerd (ERN-ITHACA 2023)
• Bij populaties met een verstandelijke beperking: 0,25–3,33%
• Bij autismespectrumstoornis: 0,19–0,88%
• Bij combinatie van verstandelijke beperking én autisme: 0,39–4,48%

Klinische presentatie

Kernsymptomen:

• Neonatale hypotonie met algehele ontwikkelingsachterstand
• Ernstige spraak- en taalstoornis (tot afwezige expressieve spraak)
• Matige tot ernstige verstandelijke beperking op volwassen leeftijd
• Autismespectrumstoornis: 57% bij een deletie en 79% bij een SHANK3-variant (ERN-ITHACA 2023)

Vaak voorkomende bijkomende kenmerken:

• Hoge pijndrempel, warmte-intolerantie, hyperlaxiteit
• Psychiatrische problematiek en stemmingsstoornissen
• Regressie van vaardigheden
• Dysmorfische kenmerken (elk bij ongeveer de helft): lange wimpers, brede neus en neusbrug, spitse kin, afwijkend gevormde oren, grote vlezige handen
• Slik- en voedingsproblemen, gastro-oesofageale reflux, obstipatie
• Epilepsie, slaapstoornissen, lymfoedeem
• Recidiverende luchtweginfecties, urinewegafwijkingen
• Hersenafwijkingen (dun corpus callosum, wittestofveranderingen)

Diagnostisch traject

1. Chromosomenarray (SNP- of oligonucleotide-array) als eerste keus bij vermoeden van 22q13.3DS.
2. Karyotypering bij een met array gevonden terminale deletie 22q13, om een ringchromosoom 22 uit te sluiten (vanwege het risico op NF2-gerelateerde tumoren).
3. FISH (22q13-probe) bij beide ouders om een eventuele gebalanceerde translocatie aan te tonen en de herhalingskans te bepalen.
4. SHANK3-sequencing bij sterke klinische verdenking en een normale array (voor het opsporen van varianten in het SHANK3-gen).

Erfelijkheidsadvies (genetische counseling)

Verwijs alle personen met 22q13.3DS en hun ouders naar een klinisch geneticus voor uitleg over het genotype-fenotypeverband en om de herhalingskans voor ouders en familieleden te bepalen.

• Afwijking die de novo is ontstaan (ouders onderzocht, geen afwijking gevonden): herhalingskans laag, <2%, door mogelijk kiembaanmozaïcisme (ERN-ITHACA 2023).
• Dragerschap ouder (gebalanceerde translocatie of mozaïek): verhoogde herhalingskans, exacte kans afhankelijk van type chromosoomafwijking.
• Omdat een laaggradig mozaïek nooit met zekerheid kan worden uitgesloten, kan bij een volgende zwangerschap altijd prenataal onderzoek worden aangeboden.

Specifieke klachten en aanbevelingen

Taal- en spraakproblemen

• Verwijs bij diagnose naar een audiologisch centrum of multidisciplinair communicatieteam.
• Start interventie bij voorkeur rond de leeftijd van 1 jaar. Vermijd formele spraaktherapie bij onvoldoende cognitieve rijpheid: dit kan frustratie veroorzaken.
• Gebruik de Communication Matrix (communicationmatrix.org) voor het in kaart brengen van communicatieve functies en het bepalen van de strategie voor ondersteunde communicatie (OC, internationaal: AAC).
• Multimodale aanpak: verbale en non-verbale communicatie (gebaren, pictogrammen, spraakcomputers). OC remt de taalontwikkeling niet (ERN-ITHACA 2023).
• Begeleid ouders actief in het stimuleren van communicatieontwikkeling thuis.

Gastro-intestinale problemen

• Gastro-oesofageale reflux: behandeling bestaat uit voorlichting, dieetadvies en indien nodig protonpompremmers.
• Obstipatie: voorlichting, dieetadvies en indien nodig orale laxantia. Let op bijdrage van anti-epileptica.
• Houd er rekening mee dat gedragsproblemen, slaapstoornissen, voorwerpen in de mond stoppen (mouthing) en zelfverwonding een GI-oorzaak (reflux, obstipatie) kunnen hebben bij deze populatie vanwege de hoge pijndrempel en beperkte communicatie.
• Bij slik- en kauwproblemen: verwijzing naar preverbale logopedist.

Epilepsie

• Prevalentie: ongeveer 1 op de 4 personen met 22q13.3DS heeft epileptische aanvallen (27% bij een deletie, 26% bij een SHANK3-variant; ERN-ITHACA 2023).
• Meest frequente aanvalsvorm: koortsgerelateerde aanvallen; atypische absences komen ook voor.
• Wees op elke leeftijd alert op aanvallen, maar een routine-EEG zonder klachten wordt niet aanbevolen. Bij symptomen die passen bij aanvallen: EEG en verwijzing naar een kinderneuroloog. Overweeg bij een onduidelijke uitslag een langdurig EEG (ook 's nachts). MRI van de hersenen bij epilepsie of nieuwe neurologische klachten.
• Behandeling volgens standaard epilepsieprincipes; monotherapie volstaat meestal.

Slaapstoornissen

• Prevalentie: sterk wisselend in de literatuur, van 24–46% in landelijke cohorten tot 59% in een wereldwijde ouderenquête; soms tot 90% genoemd (ERN-ITHACA 2023). Het gaat om zowel inslaap- als doorslaapproblemen.
• Sluit somatische oorzaken uit: epilepsie, reflux, slaapapneu, pijn. Overweeg slaap-EEG bij nachtelijke onrust.
• Implementeer slaaphygiëne en een vaste slaaproutine als eerste stap.
• Melatonine is de eerste farmacologische keuze: start met 0,5–1 mg, geleidelijk ophogen tot maximaal 3 mg bij kinderen. Clonidine als alternatief. Overweeg speeksel-melatoninebepaling bij onvoldoende effect.
• Bij complexe slaapstoornissen: verwijzing naar gespecialiseerd slaapcentrum.

Lymfoedeem

• Tot circa 25% van de personen met een 22q13-deletie (ook bij ringchromosoom 22) ontwikkelt primair lymfoedeem; de prevalentie neemt toe met de leeftijd. Bij SHANK3-varianten is lymfoedeem niet gemeld.
• Er bestaat geen syndroomspecifieke behandeling; standaard lymfoedeemprotocollen zijn van toepassing.
• Verwijs bij progressief lymfoedeem naar een expertisecentrum voor lymfoedeem, zoals Ziekenhuis Nij Smellinghe in Drachten (tel. 0512-588 888).

Medicatie en experimentele behandelingen

• Intranasale insuline: volgens de ERN-ITHACA-richtlijn (2023) is dit geen standaardbehandeling: er zijn resultaten en andere studies lopen nog. Deelname aan een studie kan met de patiënt of vertegenwoordigers besproken worden. De eerdere Nederlandse richtlijn (2018) adviseerde een proefbehandeling te overwegen; dat advies is door de Europese richtlijn vervangen.
• Subcutaan IGF-1: onvoldoende bewijs voor een positief effect bij 22q13.3DS, niet aanbevolen buiten studieverband.
• Bipolaire stemmingsstoornissen: uit dier- en celonderzoek zijn er aanwijzingen voor valproïnezuur en lithium. De behandelend psychiater kan ze bij bipolaire klachten overwegen.
• Oxytocine wordt onderzocht in klinische studies (o.a. in de VS), maar is nog geen standaardbehandeling.

Organisatie van zorg

• Expertisecentrum: verwijs iedere persoon met 22q13.3DS standaard naar een expertisecentrum voor zeldzame chromosoomaandoeningen (in Nederland: het UMCG, Expertisecentrum Uniek).
• Regievoerend arts: een kinderarts (voor kinderen) of een AVG (arts voor verstandelijk gehandicapten, voor volwassenen) coördineert de medische zorg en is het centrale aanspreekpunt.
• Individueel zorgplan: wordt opgesteld bij diagnose, inclusief contactgegevens van de regievoerend arts en de initiële behandelstrategie.
• Transitiezorg: de kinderarts coördineert de overdracht naar volwassenenzorg (AVG), in afstemming met het expertisecentrum.
• Informeer patiënten en ouders over het patiëntenregister voor 22q13.3DS.

Minimaal multidisciplinair team:

• Kinderarts / AVG (regievoerend)
• Klinisch geneticus
• Kind- en jeugdpsychiater
• Kinderuroloog
• Revalidatiearts
• Huisarts / JGZ-arts
• Logopedist, fysiotherapeut, ergotherapeut
• Aanvullend: KNO-arts, oogarts, vaatchirurg, op indicatie